Stichting Centrum '45

Alle linken die leiden naar web pagina's buiten deze tekst openen in een nieuw venster. Uw browser probeert dan verbinding met internet te maken. Deze externe linken zijn aangeduid met (*).

Farmacotherapie van de posttraumatische stress-stoornis
Een literatuuroverzicht van placebo-gecontroleerd onderzoek

M. P. van den Berg, R.A. Jongedijk

Samenvatting

Achtergrond
Placebo-gecontroleerd onderzoek naar de medicamenteuze behandelmogelijkheden van de posttraumatische stress-stoornis (PTSS) is pas in de laatste jaren duidelijk in kwaliteit en kwantiteit toegenomen. Omdat in de praktijk veelvuldig medicatie wordt voorgeschreven bij patiŽnten met PTSS, is kennis van de wetenschappelijke literatuur zeer relevant.
Doel
Een overzicht geven van de in de literatuur verschenen dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoeken betreffende de farmacotherapie van de PTSS.
Methode
Medline search tot 1 juni 2003.
Resultaten
Er werden 24 placebo-gecontroleerde onderzoeken gevonden, met in totaal 2035 onderzochte patiŽnten. De onderzoeken zijn moeilijk met elkaar te vergelijken, vooral vanwege verschillen in meetschalen en populaties. Er zijn voornamelijk antidepressiva onderzocht, waarvan de selectieve serotonineheropnameremmers het meest uitgebreid. Paroxetine gaf, in ťťn omvangrijk onderzoek, een significante verbetering ten opzichte van placebo op alle drie de symptoomclusters van PTSS. Amitriptyline, imipramine en fenelzine (in kleinere onderzoeken) en fluoxetine en sertraline (in grotere onderzoeken) hebben ten opzichte van placebo een significant gunstig effect, meestal op ťťn of meerdere symptoomclusters van PTSS. Mirtazapine en prazosine lijken effectief, maar zijn in te kleine studies onderzocht. Er zijn aanwijzingen dat (Vietnam)veteranen met chronische PTSS minder goed reageren.
Conclusie
Een aantal antidepressiva bleek significant meer effectief dan placebo in de behandeling van ťťn of meerdere symptoomclusters van PTSS. Overige medicatie is onvoldoende onderzocht in placebogecontroleerde studies. Gegevens uit neurobiologisch onderzoek of open behandelstudies kunnen behulpzaam zijn bij de behandelkeuze voor de individuele patiŽnt.

Dit artikel verscheen eerder in het Tijdschrift voor Psychiatrie, 6, 357-368, 2004
M. P. van den Berg was bij het schrijven van dit artikel als psychiater in opleiding verbonden aan het Erasmus MC, Rotterdam.
Ruud A. Jongedijk is psychiater en lokatiemanager van De Vonk Noordwijkerhout en De Vonk Amsterdam.

Inleiding

Wetenschappelijk onderzoek naar de medicamenteuze behandelingsmogelijkheden van de posttraumatische stress stoornis (PTSS) blijft in vergelijking met andere angststoornissen vooralsnog achter. De laatste jaren is er sprake van een inhaalslag. Dit is terecht, omdat kan worden beargumenteerd dat medicamenteuze behandeling van PTSS zinvol en effectief kan zijn, mede omdat symptomen van PTSS gelijkenis vertonen met behandelbare symptomen van andere angststoornissen en depressieve stoornissen.
In de praktijk wordt bij de behandeling van patiŽnten met PTSS gebruik gemaakt van het gehele scala aan psychofarmaca. Keuzes worden gemaakt op basis van de meest op de voorgrond staande PTSS-symptomen, maar ook op grond van de vaak bij PTSS bestaande co-morbiditeit. Een goede wetenschappelijke onderbouwing voor deze keuzes is vaak moeilijk aan te geven.
De relatief hoge prevalentie van PTSS (lifetime prevalentie van 7,8%, waarbij ťťn derde met een chronisch beloop; Kessler e.a. 1995), de ernstige lijdensdruk, de grote invloed op het niveau van sociaal functioneren en de niet altijd eenvoudige psychotherapeutische behandelbaarheid, zijn argumenten om in de literatuur te zoeken naar de medicamenteuze behandelingsmogelijkheden van PTSS.
De vraagstellingen bij dit literatuuronderzoek luiden als volgt. Zijn er vanuit de literatuur aanwijzingen dat medicatie effectief is bij PTSS? Zo ja, welke medicatie en op welke symptomen van PTSS?

Methode

Met behulp van Medline, met als trefwoorden 'post traumatic stress disorder' of 'PTSD' gecombineerd met 'pharmacotherapy' of 'medication' werd gezocht naar placebo-gecontroleerde studies die tot 1 juni 2003 zijn verschenen over PTSS. Tevens werden literatuurreferenties uit de aldus verkregen artikelen nagezocht. Dit leverde in totaal 24 placebo-gecontroleerde studies op.

Bespreking

De resultaten van de literatuurstudie zijn samengevat in de tabel 'Dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies naar het effect van medicamenteuze behandeling van PTSS', met vermelding van de volledige namen van de meetschalen; in de tekst wordt volstaan met de afkortingen.
Bij de evaluatie van de medicamenteuze behandeling wordt PTSS veelal opgesplitst in de volgens de DSM-IV te onderscheiden B-symptomen van herbelevingen, C-symptomen van vermijding en afstomping en D-symptomen van verhoogde prikkelbaarheid (APA, 1994).

Klassieke antidepressiva
In totaal zijn 149 patiŽnten onderzocht, allen Vietnamveteranen. Voorzichtigheid is geboden bij de telling, omdat Davidson e.a. (1993) 16 patiŽnten toevoegden aan hun eerdere onderzoek van 46 patiŽnten (Davidson e.a. 1990) en Kosten e.a. (1991) 26 patiŽnten toevoegden aan de populatie van 34 patiŽnten van Frank e.a. (1988).

Amitriptyline
Davidson e.a. (1990, 1993) vonden bij Vietnamveteranen geen significante verbetering van PTSS-symptomen. Er was slechts een niet-significante afname van de cluster C-symptomen na 8 weken. In de amitriptylinegroep was er een klinische respons van 48% op de Clinical Global Improvement-scale (CGI), hetgeen niet significant was ten opzichte van placebo (24% respons). Uit deze studie bleek een omgekeerd evenredig effect tussen de ernst van PTSS-symptomen en het effect van amitriptyline.

Imipramine
Frank e.a. (1988) en Kosten e.a. (1991) vonden bij Vietnamveteranen een significante verbetering van PTSS klachten gemeten met de Impact of Event Scale (IES), die geheel is toe te schrijven aan een significante afname van de cluster B-symptomen bij een niet-significante afname in de cluster C-symptomen. De IES-scores van de imipraminegroep daalden vanaf vijf weken significant met 25%, versus 5% in de placebogroep. Overigens was de uitval in deze studie hoog, 67% in de placebogroep en 52% in de imipraminegroep.

Desipramine
De gecombineerde onderzoeken van Reist e.a. (1989 en 1995) toonden op geen van de gebruikte PTSS-meetschalen significante verbeteringen. Wel werd er een niet significante verbetering van cluster B-symptomen gemeten op de IES. Op de onderzoeksopzet valt veel aan te merken: een hoge comorbiteit voor depressie en afhankelijkheid van middelen en een te kleine steekproef met een zeer korte onderzoeksduur.

MAO-remmers
In totaal zijn 50 patiŽnten onderzocht.

Fenelzine
Het gecombineerde onderzoek van Frank e.a. (1988) en Kosten e.a. (1991) liet een significante verbetering zien op de IES (45% daling, versus 5% in de placebogroep), met name toe te schrijven aan verbetering van cluster B-symptomen. Dit effect was groter dan dat van imipramine. Ook was er een niet-significante trend zichtbaar in verbetering van cluster C-symptomen. Uit dit vergelijkende onderzoek bleek tevens dat de therapietrouw bij fenelzine groter was dan bij imipramine, wat weerspiegeld werd in de relatief lage uitval in de fenelzinegroep.

Het onderzoek van Shestatzky e.a. (1988) toonde op geen van de meetschalen een significante verbetering. Wel werd er een significante verbetering gevonden op symptoomniveau, namelijk op de items 'zich opdringende onaangename herinneringen aan de gebeurtenis' (cluster B item) en 'overmatige waakzaamheid' (cluster D item). De belangrijkste kritiek op dit onderzoek is de kleine steekproef, de beperkte duur van het onderzoek en hier wel een hoge uitval, van 54%.

Moderne antidepressiva
In totaal zijn 1470 patiŽnten onderzocht met selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI's), 26 met mirtazapine en 169 met de selectieve, reversibele MAO-A remmer brofaromine.

Fluoxetine
Van der Kolk e.a. (1994) verdeelden de patiŽnten in twee groepen, oorlogsveteranen en patiŽnten met diverse traumata (seksueel en fysiek geweld, overvallen, ongevallen). Alleen in de groep met diverse traumata was een significante verbetering op de CAPS, waarbij de cluster C- en cluster D-symptomen significant verbeterden binnen 5 weken. Als verklaring voor de verschillen geven de auteurs dat de groep oorlogsveteranen meer dan tien jaar behandeld werd (de therapie wordt niet nader gespecificeerd), terwijl de andere groep nog geen tot weinig behandeling had ondergaan. Er was sprake van een uitval van ruim 26% en een ongebruikelijk hoog percentage bijwerkingen van 85%, beide mogelijk ten gevolge van de hoge dosering van fluoxetine (tot 60 mg).

Davidson e.a. (1997) vonden een significante verbetering van de PTSS-symptomen op het nieuw ontwikkelde screeningsinstrument voor PTSS, de TOP-8 (Eight-item treatment outcome PTSD scale), maar niet op het Structured Interview for PTSD (SI-PTSD). Opvallende tekortkomingen zijn dat er geen melding wordt gemaakt van het aantal uitvallers, de comorbiditeit, de duur van de klachten en de gebruikte dosering fluoxetine. Dit heeft er wellicht mee te maken dat in het artikel de validatie van de TOP-8 centraal stond en niet het effect van fluoxetine op PTSS.

Connor e.a. (1999) vonden significante verbeteringen op alle gebruikte meetschalen. De respons in de fluoxetinegroep op de Duke Global Rating Scale for PTSD (DGRP) was al bij 2 weken significant ten opzichte van placebo. Bij splitsing van de groep in patiŽnten met minder en meer dan 6 jaar klachten, werd in de eerste groep een significante klinische respons van 93% met fluoxetine versus 42% met placebo gevonden, terwijl er in de tweede groep geen significante verschillen meer zijn (met beide een respons van 75%). Verder wordt opgemerkt dat de gunstige resultaten mogelijk te maken hebben met de aard van het trauma. De patiŽnten werden gerecruteerd via advertenties en ongeveer 90% bestond uit hoogopgeleide vrouwen met diverse traumata, wat een sterke selectiebias suggereert.

Hertzberg e.a. (2000) vonden in een (te) kleine populatie mannelijke Vietnam veteranen geen significante verbetering van PTSS-symptomen. Er werd niet gekeken op symptoom- of clusterniveau.
In het grote īmulticenterīonderzoek van Martenyi e.a. (2002a) werden significante verbeteringen op 2 van de 3 gebruikte meetschalen gevonden. De groep met oorlogsgerelateerde traumata verbeterde significant meer op fluoxetine dan de niet-oorlogsgerelateerde, dit in tegenstelling tot de bevindingen in de eerder besproken onderzoeken. Een mogelijke verklaring voor het verschil is dat de groep van Martenyi bestond uit jongere oorlogsslachtoffers met minder chronische klachten. Op de Davidson Trauma Scale (DTS) werd geen significant verschil gevonden, behalve voor de subschaal īverhoogde prikkelbaarheidī. Met betrekking tot de uitval werd alleen vermeld dat er geen significante verschillen waren tussen de beide groepen.

In een vervolgstudie van Martenyi e.a. (2002b) werden 131 deelnemers uit Martenyi e.a. (2002a), die niet meer voldeden aan de diagnose PTSS geÔncludeerd in een dubbelblinde placebo-gecontroleerde terugval-preventie studie. In de fluoxetinegroep was de uitval na 24 weken 17%, in de placebogroep 34%. Op de TOP-8 was er een significant verschil in score, op de CAPS en DTS niet.

Sertraline
Brady e.a. (2000) verrichtten een 'multicenter' studie met patiŽnten met diverse traumata (overwegend seksueel en fysiek geweld) en een gemiddelde duur van PTSS klachten van meer dan 10 jaar. Op alle gebruikte meetschalen werd een significante verbetering gezien. Binnen de PTSS-symptoomclusters was er wel een significante verbetering op cluster C- en D-symptomen, maar geen significante verbetering van de cluster B-symptomen. Opvallend is dat er al na 2 weken een significante verbetering was op de Clinician-Administered PTSD Scale (CAPS). In de sertraline groep was 53% klinisch sterk tot zeer sterk verbeterd, de placeborespons was 32%.

Een qua design vergelijkbaar 'multicenter' onderzoek met patiŽnten met diverse traumata (overwegend seksueel en fysiek geweld), via advertenties gerecruteerd, is verricht door Davidson e.a. (2001a). Op de CAPS werd een significante verbetering aangetoond op de symptomen binnen cluster C, niet binnen de clusters B en D. Op de zelfbeoordelingsschalen (IES en DTS) verbeterden de klachten binnen alle symptoomclusters wel significant. De placeborespons was 38%, de sertraline-respons 60%. Ongeveer 70% van de responders bereikte de significante verbetering binnen 4 weken.

In een vervolgstudie van Davidson e.a. (2001b) werden 96 patiŽnten met gemiddeld 13 jaar PTSS, die significant waren verbeterd in twee eerdere onderzoeken (Davidson 2001a; Londborg e.a. 2001) opnieuw dubbelblind gerandomiseerd en 28 weken vervolgd in een sertralinegroep en een placebogroep. Er werd een significante preventieve werking van sertraline gevonden, geassocieerd met een 4,5 tot 6,4-voudige reductie in terugval ten opzicht van placebo.

Zohar e.a. (2002) onderzochten IsraŽlische oorlogsveteranen met verschillende traumata en een relatief korte klachtenduur. Mogelijk ten gevolge van de te kleine populatie werd geen significantie op de totale CAPS score bereikt, wel op cluster B-symptomen īprikkelbaarheidī en īwoede-uitbarstingenī. De CAPS respons met sertraline was 41% versus 20% met placebo.

Paroxetine
Marshall e.a. (2001) verrichtten een zeer grote 'multi-center' studie waarbij patiŽnten instroomden die gemiddeld ruim 15 jaar PTSS klachten hadden. 277 PatiŽnten vielen tijdens de inloopfase uit. De overgebleven 563 patiŽnten werden gerandomiseerd in drie groepen: placebo, 20 en 40 mg paroxetine. Het meest voorkomende trauma was fysiek of seksueel geweld (51%); oorlogstrauma slechts 7%. De significante verbeteringen op alle gebruikte meetschalen traden al op na 4 weken. De responspercentages waren 62% bij paroxetine 20 mg, 54% bij paroxetine 40 mg en 37% bij placebo. Voor het hogere responspercentage bij 20 mg ten opzichte van 40 mg werd geen verklaring gegeven. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen mannen en vrouwen en ook niet tussen wel of geen bijkomende depressie.

Mirtazapine
Davidson e.a. (2003) vonden bij patiŽnten met diverse traumata in de mirtazapinegroep een significante verbetering op de SIP, maar niet op de Short PTSD Rating Interview (SPRINT) en de DTS. Het is mogelijk dat de steekproef te klein was om op de laatste twee schalen significantie te bereiken. De onderzoekers vermelden niet voor welke symptoomclusters van PTSS de significante verbetering op de SIP geldt.

Brofaromine
Katz e.a. (1994) vonden in een kleine 'multicenter' studie met patiŽnten met diverse traumata geen significante verbeteringen van brofaromine ten opzichte van placebo. Wel was er op de CAPS een significante verbetering bij patiŽnten die langer dan ťťn jaar voldeden aan de diagnose PTSS. Daarnaast was er een klinische verbetering van 55%, gedefinieerd als niet meer voldoen aan de diagnose PTSS, in de brofarominegroep vergeleken met een placeborespons van 26%.
Baker e.a. (1995) vonden in hun īmulticenterī studie geen significante verbeteringen ten opzichte van placebo. Op de CAPS werd een klinische respons van 33% bij brofaromine en 31% bij placebo gevonden en op de IES was de respons in beide groepen 26%.

Overige medicatie
Olanzapine
Het onderzoek van Butterfield e.a. (2001) betreft een (te) kleine populatie van 15 poliklinische patiŽnten, van wie acht vrouwen met verkrachting als trauma. Op geen van alle meetschalen werden significante verschillen gevonden, ook niet op clusterniveau.
Stein e.a. (2002) deden een augmentatiestudie met olanzapine bij 19 SSRI-resistente patiŽnten met aan oorlog gerelateerde traumata, waarbij de hypothese was dat met name de slaapproblemen zouden verbeteren. Naast continuering van diverse SSRI's werd olanzapine of placebo gegeven. Hoewel er ook een significante verbetering op de CAPS was, gaf olanzapine inderdaad met name een verbetering op slaapproblemen en daarnaast op depressieve klachten.

Alprazolam
Braun e.a. (1990) vonden in een (te) kleine groep van uiteindelijk 10 overgebleven patiŽnten met diverse traumata geen significante verbeteringen op de specifieke PTSS-symptomen. De steekproef bestond uit patiŽnten die therapieresistent waren voor antidepressiva.

Lamotrigine
Hertzberg e.a. (1999) verrichtten een pilotstudie onder 15 patiŽnten met diverse traumata. In de lamotriginegroep was het percentage responders gemeten met de DGRP 50% en in de placebogroep was dit 25%. De verbetering in de lamotriginegroep was met name op cluster B- en C- symptomen van PTSS. De populatie was te klein om significante verschillen aan te tonen.

Propranolol
De hypothese die Pitman e.a. (2002) voor het gebruik van propranolol bij PTSS hebben, is dat dit bij directe toediening na een acuut trauma de symptomen van PTSS preventief zou kunnen tegengaan door blokkade van adrenaline dat verantwoordelijk wordt geacht voor conditionering van emotioneel geheugen en angst. Zij onderzochten dit op de spoedeisende hulp bij overwegend verkeersslachtoffers, maar vonden geen significante verschillen na 3 maanden follow-up (met overigens zeer hoge īdrop-outī), ook omdat de meeste slachtoffers geen klinisch relevante symptomen (meer) hadden.

Prazosine
Een centraal werkende a1 adrenerge antagonist waarbij de onderzoekers Raskind e.a. (2003) als hypothese hebben dat het de traumagerelateerde nachtmerries van PTSS zou doen verminderen. Bij slechts 10 patiŽnten werden in een crossover-design significante verbeteringen op alle symptoomclusters van de CAPS en de CGI gevonden. Hierbij dient opgemerkt te worden dat 7 van de 10 patiŽnten tevens comedicatie hadden (SSRIīs, trazodon, benzodiazepinen, anticonvulsiva, risperidon) en dat 4 van de 5 patiŽnten in de laatste placebofase uitvielen. Dit onderzoek dient dan ook eerst gerepliceerd te worden met grotere aantallen.

Inositol
BeÔnvloedt als precursor de werking van diverse neurotransmitters, waaronder serotonine. Uit het onderzoek van Kaplan e.a. (1996) blijkt er geen significante verbetering van PTSS-symptomen op te treden. Het belang van dit onderzoek is zeer beperkt in verband met de kleine steekproef en bovendien niet-homogene populatie.

Cyproheptadine
Werkt als een histamine-1 (H1) en serotonine-2 (5-HT2) receptor antagonist. Er zijn aanwijzingen dat 5-HT2 antagonisten de kwaliteit van de slaap verbeteren. In tegenstelling tot positieve bevindingen in case-reports en open studies, laat deze placebo-gecontroleerde studie onder 69 Vietnamveteranen zien dat er eerder een (niet significante) verslechtering van de slaap optreedt met cyproheptadine (Jacobs-Rebhun e.a. 2000). Er werden ook geen veranderingen op de PTSS symptomen waargenomen.

Discussie

Tot 1 juni 2003 zijn in totaal 24 placebo-gecontroleerde studies gepubliceerd, met in totaal 2034 patiŽnten. In het grootste deel, namelijk 16 onderzoeken zijn de effecten van antidepressiva onderzocht.
De resultaten van de beschreven onderzoeken zijn moeilijk met elkaar te vergelijken en moeilijk te herleiden naar 'de beste medicamenteuze behandeling van PTSS'. Dit heeft met een aantal factoren te maken.
Het belangrijkste probleem zijn de methodologische beperkingen van de meeste onderzoeken. De populaties zijn vaak te klein om een significant verschil ten opzichte van placebo te bereiken (mogelijke type II fout). Bij de meeste onderzoeken is ook sprake van een hoge uitval, waardoor de representativiteit van de steekproef in het geding is. Opvallend is de hoge placeborespons, waar wisselende verklaringen voor worden gegeven, maar die voor een deel te maken heeft met de korte duur van de meeste onderzoeken. De patiŽnten worden op wisselende wijze gerecruteerd. Daarbij wordt zelden vermeld in hoeverre zij worden beloond voor hun deelname, hetgeen van invloed kan zijn op de placeborespons. Uit de langer durende onderzoeken blijkt dat PTSS-symptomen soms na enkele maanden medicamenteuze behandeling nog significant kunnen afnemen.
Het feit dat de meeste studies gefinancierd zijn door de farmaceutische industrie is van belang, onder andere vanwege de mogelijke belangenverstrengeling en wordt vermeld in de tabel 'Dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies naar het effect van medicamenteuze behandeling van PTSS'.

Ook is er een gebrek aan homogeniteit van de onderzoekspopulaties. De placebo-gecontroleerde onderzoeken met tricyclische antidepressiva hebben bijvoorbeeld alle betrekking op Vietnamveteranen. Hoewel niet expliciet vermeld, betreft het hier waarschijnlijk mannelijke patiŽnten met chronische, therapieresistente klachten. Dit kan een reden zijn waarom de resultaten tegenvallen. Mogelijk dat tricyclische antidepressiva bij minder chronische PTSS-patiŽnten met andere traumata betere resultaten opleveren. Ook de duur van de onderzoeken met tricyclische antidepressiva (4 tot 8 weken) is korter dan de onderzoeken waarbij een SSRI gebruikt werd (12 weken). Vanuit dit gezichtspunt zou gesteld kunnen worden dat alleen de SSRI's een goede kans hebben gekregen om hun effectiviteit bij PTSS te bewijzen. Een aantal studies met SSRI's heeft wel een grote onderzoekspopulatie en duurt voldoende lang. Er zijn zelfs terugval-preventiestudies verricht.
Helaas wordt in de meeste onderzoeken weinig aandacht besteed aan de invloed van comorbiditeit, waaronder afhankelijkheid van middelen en bijkomende persoonlijkheidsstoornissen. Ook de eventuele eerdere of bijkomende behandelingen, zoals psychotherapie, wordt nauwelijks vermeld, maar kan veel invloed hebben op de resultaten.

Bij de gebruikte doseringen wordt vaak opgehoogd op geleide van bijwerkingen, waardoor sub-optimaal wordt behandeld of patiŽnten juist eerder uitvallen vanwege bijwerkingen. Er ontstaan hierdoor grote spreidingen in individuele doseringen, terwijl bovendien de gemiddelde dosering dikwijls niet wordt vermeld. Bij de tricyclische antidepressiva werd meestal geen bloedspiegel bepaald.
Het vergelijken van de diverse studies wordt bovendien bemoeilijkt, doordat veel verschillende meetinstrumenten gebruikt worden. Verder is er gebruik gemaakt van verschillende versies van de DSM, die onderling verschillen kennen met betrekking tot de definiŽring van PTSS.

Het doel van dit artikel was een compleet en kritisch overzicht te geven van de placebogecontroleerde onderzoeken die met betrekking tot de PTSS zijn verschenen. Hieruit zijn slechts in beperkte mate duidelijk geformuleerde richtlijnen voor de klinische praktijk aan te geven. Voor verdere medicamenteuze keuzes zal gebruik moeten worden gemaakt van neurobiologisch onderzoek (zie o.a. Lindauer e.a. 2001; Op den Velde en Van der Kolk 1999) of richtlijnen die tevens rekening houden met open behandelstudies (zie o.a. Foa e.a. 1999; Op den Velde 1998). Vanzelfsprekend hebben deze hun beperkingen en is verder onderzoek naar de medicamenteuze behandeling van PTSS gewenst.

Conclusie

Een aantal antidepressiva lijkt effectief te zijn in de behandeling van enkele of meerdere symptoomclusters van PTSS. Ernst van de PTSS en ernst van traumatisering zijn mogelijk (in een beperkt aantal studies) negatieve voorspellers voor de uitkomst; duur van de klachten waarschijnlijk niet. Klachten van (Vietnam) veteranen met chronische PTSS, waarschijnlijk eerder veelvuldig behandeld, zijn medicamenteus het moeilijkst te beÔnvloeden. Het betreft hier mogelijk een therapieresistente populatie.
Op dit moment kan worden gesteld, dat de moderne antidepressiva het meest en best zijn onderzocht en effectief zijn gebleken. Sertraline en paroxetine zijn het meest uitvoerig onderzocht. Zij geven een significante verbetering van PTSS bij patiŽnten met diverse traumata en met langer dan 10 jaar klachten. Het onderzoek met paroxetine geeft als enige een significante verbetering op alle symptoomclusters, maar zal nog gerepliceerd moeten worden.
Amitriptyline, imipramine, fenelzine, fluoxetine en mirtazapine geven significante verbeteringen op sommige symptoomclusters van PTSS, waarbij dient worden opgemerkt dat de tricyclische antidepressiva en fenelzine alleen bij Vietnamveteranen werden bestudeerd en, net als mirtazapine, in niet al te grote onderzoeken.
Brofaromine, olanzapine (als monotherapie), alprazolam, lamotrigine, inositol en cyproheptadine gaven geen significante verbetering van PTSS in z'n geheel of van de te onderscheiden symptoomclusters. Het methodologisch beperkte onderzoek met prazosine waarbij wel significante verschillen werden gevonden, dient eerst gerepliceerd te worden.

Dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies naar het effect van medicamenteuze behandeling van PTSS
  Auteurs N bij inclusie
(% uitval)
Populatie en comorbiditeit Medicament  Meetschaal en effect t.o.v. placebo
1)*  Davidson e.a.
1990, 1993
ami
plac
m/v
33 (12%)
29 (10%)
?/?
(poli)klinisch
Vietnamveteranen
duur: chronisch
amitriptyline
50-300 mg
gem. 158,3 mg
8 weken
IES:
SI-PTSD:
= (p=0.15)
= (p=0.17)
2)* Frank e.a.
1988
Kosten e.a.
1991
imi
fen
plac
m/v
23 (52%)
19 (21%)
18 (67%)
100%/0%
poliklinisch
Vietnamveteranen
duur: chronisch
imipramine
200-300 mg
gem. 225 mg
8 weken
IES: + (p<0.05)
fenelzine
60-75 mg
gem. 68 mg
8 weken
IES: + (p<0.05)
3) Reist e.a.
1989, 1995
totaal
m/v
27 (33%)
100%/0%
klinisch
Vietnamveteranen
duur: chronisch
desipramine
100-200 mg
gem. 165 mg
crossover
2x4 weken
IES: = (p=?)
4) Shestatzky e.a. 1988 totaal
m/v
13 (54%)
?/?
poliklinisch
diverse traumata
duur: gem. 6 jaar
fenelzine
45-75 mg
gem. 66 mg crossover
2x5 weken
IES:
SI-PTSD:
=
=
5)* Van der Kolk e.a. 1994 fluox
plac
m/v
33 (26%)
31 (13%)
66%/34%
poliklinisch
diverse traumata
duur:?
fluoxetine
20-60 mg
gem. ? mg
5 weken
CAPS: =
6) Davidson e.a.
1997
fluox
plac
m/v
24
21
27%/63%
poliklinisch
diverse traumata
duur: ?
fluoxetine
? mg,
gem. ? mg
12 weken
SI-PTSD:
TOP-8:
= (p=0.058)
+ (p=0.036)
7)* Connor e.a.
1999
fluox
plac
m/v
27 (35%)
27 (41%)
9%/91%
poliklinisch
via advertenties diverse traumata
duur: gem. 7 jaar
fluoxetine
10-60 mg
gem. ? mg
12 weken
DGRP:
DTS:
SIP:
VS:
+ (p<0.0001)
+ (p<0.005)
+ (p<0.005)
+ (p<0.01)
8)* Hertzberg e.a. 2000 fluox
plac
m/v
6 (8%)
6 (0%)
100%/0%
poliklinisch
Vietnamveteranen
duur: chronisch
fluoxetine
10-60 mg
gem. 48 mg
12 weken
DTS:
SDS:
SIP:
= (p=?)
= (p=?)
= (p=?)
9)* Martenyi e.a.
2002
fluox
plac
m/v
226
75
81%/19%
setting?
diverse traumata
duur: ?
fluoxetine
20-80 mg
gem. 57 mg
12 weken
CAPS:
DTS:
TOP-8:
+ (p=0.021)
= (p=0.117)
+ (p=0.006)
10)* Brady e.a.
2000
sert
plac
m/v
94 (31%)
93 (27%)
27%/73%
poliklinisch
diverse traumata
duur: gem. 12 jaar
sertraline
50-200 mg,
gem. ? mg
12 weken
CAPS-2:
DTS:
IES:
+ (p=0.02)
+ (p=0.003)
= (p=0.07)
11)* Davidson e.a. 2001a, 2001b sert
plac
m/v
98 (30%)
104 (27%)
22%/78%
poliklinisch
via advertenties
diverse traumata
duur : gem. 12 jaar
sertraline
50-200 mg
gem. ? mg
12 weken
CAPS-2:
DTS:
IES:
+ (p=0.04)
+ (p=0.002)
+ (p=0.02)
12)* Zohar e.a.
2002
sert
plac
m/v
23 (26%)
19 (26%)
89%/11%
poliklinisch
diverse traumata
duur: gem. 7 jaar
sertraline
50-200 mg gem. 120 mg
10 weken
CAPS-2: = (p=?)
13)* Marshall e.a.
2001
par 20
par 40
plac
m/v
188 (33%)
187 (38%)
188 (35%)
32%/68%
poliklinisch
diverse traumata
duur: gem. 16 jaar
paroxetine
20 of 40 mg
12 weken
CAPS-2:
CAPS-2:
DTS:
TOPS:
+ (p=0.001) (par 20)
+ (p=0.001) (par 40)
+ (p=0.0001) (20+40)1
+ (p=0.0001) (20+40)1
14)* Davidson e.a.
2003
mir
plac
m/v
17 (18%)
9 (33%)
35%/65%
poliklinisch
via advertenties
diverse traumata
duur: ?
mirtazapine
15-45 mg
gem. 39 mg
8 weken
DTS:
SIP:
SPRINT:
= (p=0.20)
+ (p=0.04)
= (p=0.20)
15)* Katz e.a.
1994
brof
plac
m/v
22 (37%))
33 (30%)
76%/24%
poliklinisch
diverse traumata
duur: gem. 3 jaar
brofaromine
50-150 mg
gem. ? mg
14 weken
CAPS: = (p<0.08)
16)* Baker e.a. 1995 brof
plac
m/v
56
58
81%/19%
poliklinisch
diverse traumata
duur: gem. 12 jaar
brofaromine
tot 150 mg
gem. ? mg
12 weken
CAPS:
DTS:
IES:
= (p=0.549)
= (p=?)
= (p=?)
17)* Butterfield e.a.
2001
olan
plac
m/v
10 (30%)
5 (20%)
93%/7%
poliklinisch
diverse traumata
duur: ?
olanzapine
5-20 mg
gem. 14,1 mg
10 weken
DTS:
SIP:
SPRINT:
TOP-8:
= (p=?)
= (p=?)
= (p=?)
= (p=?)
18)* Stein e.a. 2002 olan
plac
m/v
10 (33%)
19 (11%)
100%/0%
setting?
oorlogsgerelateerd
therapieresistent
duur: 20-25 jaar
olazapine augmentatie
10-20 mg
gem. 15 mg.
8 weken
CAPS: + (p<0.05)
19) Braun e.a.
1990
alpr
plac
m/v
7 (43%)
9 (33%)
?/?
poliklinisch
diverse traumata
duur: gem. 4 jaar
alprazolam
2,5- 6 mg
gem. 4,35 mg crossover
2x5 weken
IES:
SI-PTSD:
= (p=?)
= (p=?)
20)* Hertzberg e.a.
1999
lamo
plac
m/v
11 (27%)
4 (75%)
67%/33%
poliklinisch
diverse traumata
duur: ?
lamotrigine
50-500 mg
gem. 380 mg
12 weken
DGRP: = (p=?)
21) Pitman e.a.
2002
prop
plac
m/v
18 (50%)
23 (35%)
48%/52%
spoedeisende hulp
diverse traumata
duur: acuut trauma
propranolol
40 mg < 6 uur na trauma,
daarna 10 dagen 160 mg
3 maanden
CAPS: = (p=?)
22) Raskind e.a.
2003
totaal
m/v
10 (80%)
100%/0%
poliklinisch
Vietnamveteranen
duur: chronisch
prazosine
? mg
gem. 9,5 mg
crossover
2x20 weken
CAPS: + (p<0.001)
23) Kaplan e.a.
1996

totaal
m/v
13
61%/39%
poliklinisch
diverse traumata
duur: 0.5-28 jaar
inositol
12 g
crossover
2x4 weken
IES: = (p=?)
24) Jacobs-Rebhun e.a.
2000
totaal
m/v
69 (13%)
100%/0%
setting?
Vietnamveteranen
duur: chronisch
cyproheptadine
? mg
gem. ? mg
2 weken
CAPS: = (p=0.81)
* : sponsoring door de farmaceutische industrie vermeld.
= : geen significant verschil;
+ : positief significant verschil ten opzichte van placebo
Onderstreept: zelfinvulvragenlijsten
1: in deze studie (Marshall) werd de significantie voor de CAPS berekend voor 20 en 40 apart berekend; om statistische redenen niet voor de DTS en TOPS.
Meetschalen: CAPS= Clinician-Administered PTSD Scale; DTS= Davidson Trauma Scale; DGRP= Duke Global Rating Scale for PTSD; IES= Impact of Event Scale; SIP= SI-PTSD= Structured Interview for PTSD; SPRINT= Short PTSD Rating Interview; TOP-8= Eight-item treatment outcome PTSD scale; TOPS= Treatment Outcome PTSD Scale; VS= Vulnerability to the Effects of Stress.

Literatuurverwijzingen


Dit artikel verscheen eerder in het Tijdschrift voor Psychiatrie, 6, 357-368, 2004
Met dank aan prof. dr. M.W. Hengeveld en drs. M.F. van Vreeswijk voor hun waardevolle commentaren bij eerdere versies van het artikel.

M. P. van den Berg was bij het schrijven van dit artikel als psychiater in opleiding verbonden aan het Erasmus MC, Rotterdam.
Ruud A. Jongedijk is psychiater en lokatiemanager van De Vonk Noordwijkerhout en De Vonk Amsterdam.


Meer informatie vindt u op onze website http://www.centrum45.nl/

Centrum '45
Website: http://www.centrum45.nl/
Rijnzichtweg 35
2342 AX Oegstgeest
Tel: 071-5191500
Fax: 071-5157232
E-mail: mail@centrum45.nl
Telefonisch spreekuur: maandag t/m vrijdag 10.00 u. - 12.30 u, tel: 071-5191560.
Een routebeschrijving en routeplanner vindt u op de website (*)

De Vonk Amsterdam
Website: http://www.centrum45.nl/vonk/vonkam01.htm
Sarphatistraat 104c
1018 GV Amsterdam
Tel: 020-6274974
Fax: 020-6253589
Email: mail.devonkla@centrum45.nl
Telefonisch spreekuur: maandag t/m donderdag 11.00 u. - 13.00 u. Telefoon 071-3642080

De Vonk Noordwijkerhout
Website: http://www.centrum45.nl/indvonk.php
Westeinde 94
2211 XS Noordwijkerhout
Tel: 071-3642070
Fax: 071-3647080
Email: mail.devonk@centrum45.nl
Telefonisch spreekuur: maandag t/m donderdag 11.00 u. - 13.00 u. Telefoon 071-3642080


Document laatst bijgewerkt 15 november 2004